Nejúčinnější léčbou melanomu je stále jeho včasné chirurgické odstranění. K jeho vyříznutí může dojít již během odebírání vzorku pro biopsii, avšak na základě jejího výsledku je dle okolností možné předepsání druhého zákroku. Během prvního zákroku totiž může chirurg volit pouze šetrné odstranění, aby byla jizvička co nejestetičtější. Ve chvíli kdy je potvrzena přítomnost nádorových buněk, je tedy potřeba odstranit dostatečné množství tkáně kolem melanomu. Na rozdíl od všeobecně rozšířeného povědomí, nejsou tyto zhoubné buňky součástí pouze viditelné části, nýbrž zasahují i do nejbližšího okolí. Dle lokace se volí ochranná zóna velikosti 0,5 až 2 cm.
Kromě odstranění samotného zhoubného melanomu je velice často z preventivních důvodů přistupováno k odstranění spádové mízní uzliny. Právě mízní systém je nejrozšířenější cestou, jíž dochází k šíření buněk do celého organismu. Jako první jsou zasaženy přilehlé mízní uzliny, jenž dokáží tyto nádorové buňky v sobě na jistou dobu zadržet a oddálit tak jejich celkovému rozšíření. Pokrokem dnešní medicíny již v prvním kroku je odstraněna pouze nejbližší spádová uzlina, jenž je posléze podrobena histologickému vyšetření. Pokud je během něj potvrzena přítomnost zhoubných buněk, je přistoupeno k radikálnějšímu odstranění všech mízních uzlin v oblasti.
U pacientů s negativním výsledkem biopsie jsou poté stanoveny pravidelné kontroly. Během nich je prováděno krom zběžného ohledání i několik vyšetření zobrazovacími metodami, jejichž pomocí by se odhalili případné metastáze. Došlo-li však již k proniknutí zhoubných buněk do mízních uzlin je nařízena další léčba. Nejčastěji se setkáváme s tzv. adjuvantní imunoterapií. Během ní je po dobu jednoho až dvou let pacientovi podáván interferon alfa, jenž za normálních okolností v malém množství vytváří náš organismus. Ve velkých dávkách podporuje funkci imunitního systému, který se dokáže lépe bránit nádorovým buňkám. Jeho aplikaci si provádí pacienti povětšinou sami pomocí dávkovacích per.